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摘要：流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，具有发病率高、流行广泛和病毒变异性强等特点。中药防治流感具有疗效显著、毒副作用较小、易于普及、价格低廉等优点。许多学者以中药抗流感病毒实验研究为平台，阐明了中药在抗流感病毒中起到的关键作用及其作用机制。查阅近几年相关文献，对中药（主要是单味中药和中药复方）的抗流感活性及作用机制研究进行综述，以期为抗流感病毒研究提供一定的思路和理论依据。
流行性感冒（简称流感）是一种由流感病毒（influenzavirus）引起的具有高度传染性的人畜共患急性呼吸道疾病。流感病毒主要通过呼吸道分泌物的空气气溶胶或与感染者及其物品的直接/间接接触来传播。感染者有咳嗽、发烧等症状，严重者甚至会死亡[1]。流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）和丁（D）4种类型[2]，其中甲型流感病毒宿主范围较广，易发生抗原性漂移和转换。流感在世界范围内广泛流行，给公共卫生和畜牧业发展带来了严重的危害[3-4]。
中药用于流感的治疗具有悠久的历史，并显示出广阔的应用前景[5]。本文针对近年来部分单味中药和中药复方及制剂抗流感病毒新进展进行了综述，以期为抗流感研究提供一定的思路和理论依据。
1单味中药抗流感病毒作用
1.1黄芩
黄芩主要含黄酮类化合物，如黄芩苷（baicalin）、汉黄芩素（wogonin）等。Wan等[6]研究发现，感染A/FM/1/47（H1N1）病毒的小鼠ig黄芩苷后，小鼠体内Toll样受体7（TLR7）/髓样分化蛋白88（MYD88）介导的信号通路下调，小鼠肺组织的炎症反应和病理损伤得到有效缓解。刘晓婷等[7]报道，黄芩苷对A1/FM//85（H1N1）病毒感染导致的人肺腺癌A细胞病变有明显的抑制作用。Jin等[8]将黄芩苷制备成水溶性增强的黄芩苷钠，后者能明显抑制甲型流感病毒神经氨酸酶（neuramidinase，NA）的活性；感染FM1病毒的小鼠经黄芩苷钠ig后，其体质量减轻和肺损伤的现象得到有效改善。Seong等[9]发现汉黄芩素能分别抑制甲型和乙型流感病毒在A和犬肾细胞MDCK中的复制。
1.2板蓝根
板蓝根主要含多糖、木脂素、生物碱及多肽等成分。李征途等[10]研究发现，板蓝根水提物通过阻断A/Shanghai/01/（H7N9）病毒的血凝素（hemagglutinin，HA）与MDCK细胞唾液酸受体的结合来阻碍流感病毒侵入宿主细胞。Li等[11]发现板蓝根多糖能抑制人肾HEKT细胞中TLR3的信号转导，进而发挥抗A/PR/8/34（H1N1）病毒及缓解炎症反应的作用。Xiao等[12]从板蓝根中分离得到直铁线莲宁B、表告依春、苯丙素等活性成分能有效抑制FM1病毒在MDCK细胞上的复制，阻碍细胞病变的发生，并显著提高细胞存活率。
1.3穿心莲
穿心莲的主要成分是二萜内酯类化合物，如穿心莲内酯（andrographolide，AP）、脱水穿心莲内酯（dehydroandrographolide，DAP）、脱氧穿心莲内酯（deoxyandrographolide）和新穿心莲内酯（neoandrographolide）等。研究发现，DAP能抑制A/chicken/Hubei//（H5N1）病毒感染的MDCK和A细胞中流感病毒非结构蛋白1（NS1）和核蛋白（NP）的表达；抑制趋化因子CXCL-10、MCP-1及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8，尤其是α干扰素（IFN-α）、IL-1β的产生，并能阻碍病毒核糖核蛋白（vRNP）复合物出核[13]。进一步研究表明，DAP能提高H5N1病毒感染小鼠的存活率，并能降低其体内TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和CXCL-10等炎性因子的表达水平，还能明显缓解H5N1病毒感染诱发的病理损伤[14]。Ding等[15]发现AP能抑制A/PR/8/34（H1N1）病毒感染诱导的人髓系白血病单核细胞（THP-1）和小鼠体内核转录因子-κB（NF-κB）通路的激活，还能下调JAK/STAT通路，缓解流感病毒感染引起的小鼠体内过度炎症反应；在小鼠感染A/PR/8/34（H1N1）病毒后，通过ip的方式进行病毒侵入抑制剂CL-和AP的联合用药，能够较好地抑制A/PR/8/34（H1N1）病毒在小鼠体内的复制。Yuan等[16]以AP为原料合成得到的一种苄基氨基衍生物，具有显著抗H3N2病毒作用，并且在衍生物C-17上引入附着于刚性骨架的脂肪氨基有利于其发挥活性。
1.4臭灵丹
臭灵丹主要含挥发油、有机酸、黄酮等成分。夏晓玲等[17]发现臭灵丹的醋酸乙酯和石油醚萃取物具有较强的体外抗H1N1活性。黄婉怡等[18]发现臭灵丹挥发油在小鼠体内有抗A/PR/8/34（H1N1）病毒效果，但在体外无效，提示臭灵丹挥发油可能不是通过与流感病毒的直接接触而是通过调节宿主免疫系统来发挥作用。Guan等[19]研究发现臭灵丹酸（pterodonticacid）能够抑制A/PR/8/34（H1N1）、A/Aichi/2/（H3N2）等多种亚型流感病毒在MDCK细胞上的增殖，且具有抑制NF-κB信号通路的激活及阻碍vRNP复合物出核的作用。
1.5金银花
金银花的主要成分包括多糖、有机酸等。王变利等[20]发现金银花水提物能够抑制H1N1病毒在MDCK细胞上的增殖，且效果优于利巴韦林。王姣娇等[21]发现金银花醋酸乙酯提取物能抑制H1N1和H3N2病毒的NA活性。Zhou等[22]通过煎煮方式制备金银花汤，从中获得了稳定性较高的植物源miR-，并发现其能靶向抑制H1N1病毒的NS1和PB2基因的表达，且对H5N1和H7N9病毒在MDCK细胞和大鼠上的增殖有抑制效果。贾伟等[23]发现金银花多糖能通过增加FM1病毒感染小鼠血清中IFN-γ的含量来调节机体免疫功能，缓解感染小鼠肺部病变，提高其存活率。邱玲玲等[24]以NA抑制率为指标，应用Box-Behnken响应曲面法筛选出金银花中新绿原酸（neochlorogenicacid）、绿原酸（chlorogenicacid）、隐绿原酸（cryptochlorogenicacid）、异绿原酸A（isochlorogenicacidA）具有较明显的抑制NA活性的作用，为抗流感病毒的新型NA抑制剂研究奠定了基础。
近几年报道的单味中药抗流感病毒作用及机制见表1。
2中药复方抗流感病毒作用
2.1复方一支蒿颗粒
复方一枝蒿颗粒（CYG）处方由板蓝根、大青叶和一枝蒿3味药组成。姜雯等[34]发现CYG在人喉癌上皮细胞Hep-2上具有明显的抗A/PR/8/34（H1N1）病毒活性，并能缓解受感染小鼠肺部损伤，降低其死亡率。Huang等[35]发现CYG能够抑制H1N1病毒细胞的增殖，并利用高效液相色谱法分析出CYG中抗流感病毒的有效成分为一支蒿酮酸、表没食子儿茶素和腺苷。Yin等[36]发现CYG在MDCK细胞上对A/TianjinJinnan/15/（H1N1，奥司他韦耐药毒株）和A/FujianTongan//（H3N2，金刚烷胺耐药毒株）的增殖具有显著抑制作用；且CYG能诱导核因子相关因子-2（Nrf-2）和NF-κB的激活，增加血红素氧合酶-1（HO-1）的表达量，从而减少活性氧的生成，抑制流感病毒诱导的氧化应激。
2.2麻黄细辛附子汤
麻黄细辛附子汤（MXF）源于《伤寒论》。孙启慧等[37]利用代谢组学研究的方法，通过比较H1N1病毒感染小鼠经MXFig干预前后血清内源性代谢物变化，推测MXF可能从改善糖代谢和氨基酸代谢，调节花生四烯酸、视黄醇和甘油磷脂等物质代谢等多种途径，发挥其对H1N1病毒感染小鼠的治疗作用。Rong等[38]用MXF提取物治疗FM1病毒感染小鼠6d后，发现小鼠肺部病变情况得到显著改善，小鼠死亡率降低；且实验组小鼠血清中IL-6和TNF-α水平相对病毒对照组明显下降，提示该提取物能抑制流感病毒感染小鼠体内促炎因子的过度表达。
2.3麻杏石甘汤
麻杏石甘汤（MGXSH）由麻黄、甘草、杏仁、石膏组成。那婧婧等[39]发现麻杏石甘汤能够抑制A/PR/8/34（H1N1）病毒NA的活性，且与奥司他韦联用具有明显的协同增效作用。李玲等[40]通过正交试验将麻黄提取浸膏（M）、杏仁提取浸膏（X）、生石膏提取物（SH）、甘草提取浸膏（G）配伍成16个组合，发现M2G1X1SH2、M2G1X1SH1这2个组合能明显改善A/PR/8/34（H1N1）病毒感染小鼠的肺组织病理损伤；MGXSH还可通过抑制A/PR/8/34（H1N1）诱导的TLR4/MyD88/TRAF6信号通路的激活[41]及提高机体的免疫功能[42]，减少小鼠体内炎性因子的释放，以缓解流感病毒感染导致的急性肺损伤。邹莉等[43]发现A/PR/8/34（H1N1）病毒感染小鼠igMGXSH后，其肺和结肠组织中MCP-1表达水平显著降低，提示MGXSH可能通过抑制MCP-1蛋白表达发挥抗流感病毒的作用。
2.4连花清瘟胶囊
连花清瘟胶囊（LH-C）为临床常用的抗流感病毒药物[44]。Ding等[45]发现LH-C能有效抑制H1N1、H3N2、H9N2和H7N9等多种亚型流感病毒在MDCK细胞上的增殖，且具有抑制NF-κB激活及阻碍vRNP复合物出核的作用。此外，LH-C还能降低流感病毒感染小鼠肺部病毒滴度，抑制感染早期炎症因子的过度表达。Zhao等[46]对比LH-C与奥司他韦临床抗H7N9病毒效果，发现LH-C的抗病毒效果优于奥司他韦。
3中药抗流感病毒作用机制
3.1直接途径
3.1.1抑制流感病毒的侵入和释放流感病毒的HA和NA蛋白分别在病毒粒子的出芽及释放过程中发挥重要作用，常作为抗流感病毒药物的靶点[47-48]。Theisen等[49]从金缕梅树皮中分离得到6种相对分子质量不同的鞣质类成分，发现它们对H1N1、H3N2和H7N9等亚型病毒均有抑制作用，且相对分子质量大的鞣质能同时抑制HA和NA的活性，而相对分子质量小的鞣质只能抑制NA的活性。刘畅等[50]通过分子对接法结合NA抑制实验，筛选出绵马贯众中1种间苯三酚类化合物（M22）具有显著抑制多种亚型流感病毒NA活性的作用；细胞病变（CPE）实验结果进一步表明，M22能有效抑制H1N1（FM1株、A/PR/8/34株和株）和H3N2亚型病毒在MDCK细胞上的增殖。
3.1.2干扰流感病毒RNA聚合酶活性流感病毒RNA聚合酶的基因序列高度保守，是抗流感病毒药物的重要靶点[51-52]。郭姗姗等[27]通过双荧光素酶报告基因技术和基因沉默技术考察黄芩苷在宿主因子PACT（PKRactivator）屏蔽前后对A/WSN/33（H1N1）病毒的RNA聚合酶合成的影响，结果显示黄芩苷能有效抑制病毒的RNA聚合酶合成，且在PACT蛋白沉默后能增强对流感病毒的抑制效果。陈潇楷[53]发现HEKT细胞在共转染表达流感病毒RNA的质粒和表达荧光素酶的质粒后，黄连提取物能够使细胞内的荧光素酶信号强度显著降低，提示RNA聚合酶可能是黄连提取物发挥抗流感病毒活性的靶点。
3.2间接途径
3.2.1调节宿主免疫功能Zhang等[54]发现中药复方升降散能通过抑制肺组织中TNF-α表达及促进IL-2的表达，调节A/PR/8/34（H1N1）病毒感染小鼠的免疫功能，缓解机体炎性损伤。栗昀等[55]发现冰香散滴鼻给药能够有效诱导FM1病毒感染小鼠的黏膜免疫反应，促进T细胞和B细胞活化，提高小鼠血清中IFN-γ和IL-4的水平。彭学谦等[56]发现银花平感颗粒能显著提高A/PR/8/34（H1N1）病毒感染小鼠的外周血CD4+T细胞水平，降低CD8+T细胞水平，具有调节小鼠免疫功能的作用。Peng等[28]发现黄芩苷能够抑制FM1病毒感染小鼠肺部炎症因子的过度表达，下调视黄酸诱导基因Ⅰ样受体（RLRs）信号通路，降低Th1/Th2和Th17/Treg值，调节宿主免疫功能。
3.2.2调控流感病毒诱导的细胞凋亡近年来研究表明，流感病毒能够利用细胞凋亡来促进自身的复制和增殖，调控其所诱导的细胞凋亡是一种有效的抗流感病毒方法[57]。邓东沅等[58]利用基因芯片技术筛选得到木犀草素能降低H1N1病毒感染的A细胞中Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达，提示其抑制了流感病毒感染诱导的细胞凋亡。于卓男等[59]发现川芎嗪能通过抑制感染H1N1病毒的A细胞中Caspase-3、Caspase-8及Caspase-9mRNA的表达，分别调控外源性死亡受体和内源性线粒体凋亡途径，从而抑制流感病毒感染诱导的细胞凋亡。刘晓婷等[29]发现，黄芩苷能通过调控Caspase-8介导外源性凋亡途径和内质网通路凋亡途径中相关基因的表达，从而抑制流感病毒诱导的细胞凋亡。吴彤等[30]发现，黄芩苷通过抑制A/PR/8/34（H1N1）病毒感染小鼠肺组织细胞内质网应激PREK/eIF2/CHOP相关凋亡通路，下调凋亡相关基因p-JNK、Caspase-12的表达水平，缓解流感病毒感染所致的肺损伤。
3.2.3调控流感病毒诱导的细胞自噬最新的研究表明，许多亚型的流感病毒能通过诱导宿主细胞自噬过程中自噬体的形成及阻碍自噬体和溶酶体的融合，来促进自身有效的复制[60-61]；或通过细胞自噬来逃逸宿主的免疫防御[62-63]。基于细胞自噬的调控研究是抗流感病毒药物研发的新方向[63-64]。Zhu等[31]发现黄芩苷可能通过抑制H3N2病毒感染的A和Ana-1细胞中的mTOR信号通路，阻碍流感病毒所诱导的细胞自噬，减少病毒的复制。Gansukh等[65]研究表明，从瞿麦中分离得到的槲皮黄酮-7-O-葡萄糖苷能显著抑制A/PR/8/34（H1N1）病毒感染的MDCK细胞中酸性囊泡细胞器的形成及自噬相关蛋白ATG-5、ATG-7和LCB-3的表达，这可能是其抗流感病毒感染的机制之一。
3.2.4调控流感病毒诱导的氧化应激流感病毒感染能导致机体氧化平衡被打破，使组织和细胞发生氧化应激损伤，导致细胞膜结构改变和酶失活，有利于流感病毒释放，抑制病毒感染导致的氧化应激损伤是一种有效的抗流感病毒策略[66]。李妍等[67]发现山柰酚能够抑制感染H9N2病毒小鼠肺组织中髓过氧化物酶的活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，下调NF-κBp65的表达，减轻小鼠体内的炎症反应和氧化应激损伤。Wang等[68]研究表明，中药中常见的蒽醌类化合物大黄酸能显著抑制感染A/ShanTou//06（ST，H1N1）的MDCK细胞中丙二醛（MDA）、NO和活性氧（ROS）的产生，上调谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）等表达，从而缓解流感病毒诱导的氧化应激损伤。
3.2.5调节细胞信号通路随着越来越多的与流感病毒感染相关的细胞信号通路被揭示，人们发现针对宿主细胞通路开发的抑制剂具有不易使病毒产生耐药性的特点，有良好的研究前景[69-70]。Du等[71]发现银花平感颗粒（YHPG）能抑制小鼠单核巨噬细胞白血病RAW.7细胞中A/PR/8/34（H1N1）病毒的增殖，这可能与YHPG调控I型干扰素和模式识别受体（PRRs）信号通路，上调IFN-β、抗黏液病毒蛋白1（Mx-1）等基因的表达，下调IL-6、TNF-α和磷酸化TANK结合激酶1（TBK1）和信号传导及转录激活因子1（STAT1）等蛋白表达有关。Fu等[72]研究表明，桂枝麻黄汤能下调FM1病毒感染小鼠体内TLR7和NF-κB的表达，提示该复方可能通过调控小鼠TLR7/NF-κB通路发挥抗流感病毒作用。Wang等[73]从臭灵丹中分离得到1种倍半萜类化合物，能靶向抑制A/PR/8/34（H1N1）病毒感染的A和MDCK细胞中p38/MAPK和NF-κB通路，抑制TNF-α、IL-8、IP-10、IL-6和MCP-1等细胞因子的表达。
4结语与展望
中药是中华民族具有悠久历史的瑰宝。从中药中发掘抗流感病毒活性成分并阐明其作用机制对挖掘中药宝库、开发新药具有重要意义。近年来，单味中药如黄芩、板蓝根、穿心莲、臭灵丹和金银花中抗流感病毒有效成分（或提取物）及其作用机制陆续被揭示。许多临床上已用于流感治疗的中药复方如复方一枝蒿颗粒、麻黄细辛附子汤、麻杏石甘汤、连花清瘟胶囊等也通过现代药理学实验研究获得了抗流感病毒防治的理论支撑。与此同时，基于最新发现的流感病毒感染机制和靶标所进行的中药抗流感病毒机制研究也取得了较大进展。
但目前抗流感病毒中药的研究主要聚焦在筛选有效成分、研究或验证其药理作用等方面，中医药博大精深理论的融入尚有欠缺，中药及其复方制剂抗病毒多途径、多靶点的优势未能充分展现，且对其具体的抗流感病毒靶点研究不够深入。因而，在未来，需要调整研究策略，应充分尊重中医药作用特点和规律，在此基础上进行抗流感病毒中药的研究，包括多种中药间的配伍研究，并借助现代医学知识和科技手段，深入探讨其作用机制和具体的药物靶点，实现传统中医药理论与现代药物研究技术的深度融合；同时，应大力推进中医药学、天然药物化学、药理学、药物制剂学和分子生物学等多学科的交叉和协作，多水平、多层次地展开研究，并积极促进临床与基础研究的紧密结合，从而为研发更加安全且有效的抗流感病毒中药及其制剂奠定坚实的基础。
参考文献（略）
来源：周沁阳，蔡文涛，陈勇.中药抗流感病毒活性及作用机制研究新进展[J].中草药,,50(7):-.
